Diferenciação do tecido
adiposo:
O processo de diferenciação dos adipócitos, denominado
adipogênese, ocorre em 4 estágios. O primeiro estágio refere-se aos percursores
mesenquimais, que são células multipotentes capazes de diferenciar em várias
linhagens celulares, dentre eles, temos os pré-adipócitos, um tipo de célula já
comprometido com a formação de adipócito, e tem morfologia parecida com
fibroblastos. O próximo estágio, ocorre a ativação de genes específicos de
adipócitos; por fim origina-se o adipócito maduro, o qual é caracterizado pela
presença de grandes gotículas de lipídios rodeadas por uma proteína específica
denominada pirilipina, como também, pelo fator de transcrição PPAR-γ, o
hormônio leptina e o transportador de glicose GLUT-4. Com relação ao adipócito
marrom maduro, o grande marcador da diferenciação terminal desta é a presença
de proteína desacopladora mitocondrial UPC1.
O processo de diferenciação de um adipócito depende da
ativação de uma cascata de fatores de transição específicos, que desempenham
papel chave na complexa de transcrição que ocorre durante a adipogênese.
O PPAR-γ é membro de uma família de receptores nucleares,
cuja atividade é necessária e suficiente para a adipogênese; que pode ser
ativado por compostos sintéticos denominados tiazolidinedionas (TZD), os quais
são usados clinicamente como agentes antiabéticos e o PPAR-γ uma vez ativado
muda de conformação estrutural. Entre as moléculas coativadoras necessárias
para ativar o PPAR-γ estão os receptores de esteroides (SCRs) e o PGC1-α.
Outro fator de transcrição importante para a
diferenciação de pré-adipócitos é o fator de transcrição C/EBP, onde a
proliferação celular é cessada logo após o aumento da expressão do C/EBP-
α
que promove a ativação trasnscricional de muitos genes que codificam proteínas
necessárias para o fenótipo do adipócito, como a proteína ligadora de ácidos
graxos – conhecida como a P2 e a fosfoenol-piruvato carboxiquinase (PEPCK).
A diferenciação das células mesenquimais em adipócitos
requer não somente a indução de diversos fatores de transcrição, como descrito
anteriormente, mas também a supressão de proteínas que atuam inibindo a
adipogênese. Entre os clássicos fatores inibidores da adipogênese destacam-se
as proteínas WNT e β-catenina. A ativação de WNT/β-catenina bloqueia a
diferenciação dos adipócitos, enquanto sua inbição induz adipogênese, indicando
que a sinalização por WNT deve inibir o desenvolvimento dos adipócitos.
Diferenciação do tecido
adiposo marrom:
Um coativador de transcrição que exerce importante papel
na diferenciação do TAM é o PGC1- α, o qual é altamente expresso na gordura
marrom, diferente da gordura branca, onde é pouco express. Esta proteína é uma
das principais responsáveis pela ativação da biogênese mitocondrial e da
termogênese na gordura marrom. Outra proteína descoberta que se mostrou
essencial para a formação de adipócitos marrom é a PRDM – 16, ela promove a
indução de genes mitocondriais, bem como específicos de gordura marrom; a sua
ação decorre da interação direta com outras proteínas. De fato, a PRDM-16 é
capaz de coativar a atividade transicional do PGC1-α e do PPAR-γ pela interação
direta com essas proteínas.
Outra molécula que se mostrou interessante em induzir a
diferenciação de TAM foi a BMP-7, que é um poderoso indutor da diferenciação de
TAM, o que resulta no aumento do gasto energético e na redução do ganho de
peso.
A capacidade de PRDM-16 e BMP-7 em ativar a diferenciação
da gordura marrom tem feito com sejam visto atualmente como bons alvos
moleculares para o desenvolvimento de medidas terapêuticas capazes de aumentar
a massa de TAM.
